1998年,段奕宏进入实验话剧院,同年主演个人首部电视剧《
母亲》。1999年,在警匪剧《
刑警本色》中饰演杀手罗阳,为了把杀手这个角色演好,他把一个掏枪动作练了上千遍。2000年,与凯丽合作出演话剧《纪念碑》;同年与王志文,江珊合作出演根据小说《比如女人》而改编的爱情剧《
让爱做主》。段奕宏2002年,主演个人首部电影《二弟》,该片入围56届戛纳电影节一种注目单元并于同年参加印度,多伦多等电影节,而段奕宏亦凭借该片获得第34届新德里国际电影节最佳男主角奖;8月,主演历史剧《
记忆的证明》。2003年,段奕宏在孟京辉重排的话剧《
恋爱的犀牛》中饰演马路,他为了这台话剧还学弹吉它;这台话剧先是在上海话剧艺术中心演出5场,之后在北京人艺小剧场连演33场,随后又开始巡演;同年,段奕宏在中泰合拍片《细伟》中饰演专吃小孩心脏的杀手黄利辉,该片参展了上海国际电影节。2004年,段奕宏及王柠主演的大剧场版《恋爱的犀牛》在北京首都剧场演出10场,在距离演出前21天,演出票全部售空,之后《恋爱的犀牛》在北师大北国剧场加演7场;同年《记忆的证明》获得飞天奖最佳长篇电视剧,金鹰奖最佳长篇电视剧等多个奖项。2006年,主演由康洪雷执导的军事动作剧《
士兵突击》,饰演袁朗。2007年5月起,《士兵突击》在网络上走红;同年该剧在各大电视台播出后受到广泛关注;在第27届中国电视剧飞天奖上,《士兵突击》获得长篇电视剧一等奖项;而段奕宏也凭借该剧入围飞天奖优秀男演员奖;同名他还主演了郭志执导的电影《
守望平安》。2007年,与俞飞鸿合作拍摄电影《
爱有来生》,段奕宏在片中塑造了土匪以及僧人鬼魂两个形象。该片入围了2010年第17届北京大学生电影节,并获最佳处女作奖。2008年,《士兵突击》原班人马在云南腾冲拍摄电视剧《
我的团长我的团》,段奕宏扮演的团长龙文章为剧中的核心人物。编剧兰晓龙说,因为看了段奕宏出演的袁朗,他才放心地写了《我的团长我的团》里的龙文章。2009年该剧在四卫视开播时创造了“零点首播”的新概念;同年9月,《我的团长我的团》入围第15届上海电视节白玉兰奖,获得四项提名,其中段奕宏获最佳男演员的提名。在“上海电视节电视剧观众票选活动”中,段奕宏凭借龙文章一角获得最具人气男演员奖。2010年,与赵峥,王媛可,左小青共同主演的电视剧《
恋曲尘封》在CCTV开播,在剧中段奕宏饰演亦正亦邪的海派儒商刘恭正。《
楚汉传奇》饰演韩信2011年,段奕宏与高虎,蒋勤勤,孙海英等联袂出演励志商战电视剧《
大时代》,饰演传奇商人陈顶天;同年主演王全安执导的电影《
白鹿原》,饰演由农民变为土匪,后又投身革命的传奇人物黑娃。2012年2月10日,与李冰冰主演的都市爱情电影《我愿意IDo》在全国上映;3月出演冯小刚执导的剧情片《
一九四二》,在剧中饰演陈布雷一角;同年参演高希希导演的历史剧《楚汉传奇》,饰演汉初三杰之一的韩信。2013年5月,主演由曹保平执导的犯罪悬疑片《
烈日灼心》,饰演一名刑警;12月,与戚薇联袂主演谋略题材的电视剧《
谋圣鬼谷子》;同年与曾江,陈冲,廖凡联袂主演的年代剧《
海上孟府》在辽宁电视台播出。2015年2月18日,在2015年中央电视台春节联欢晚会上,与张丰毅,朱亚文合唱歌曲《中华好儿孙》;同年,凭借犯罪悬疑片《烈日灼心》获得第18届上海电影节最佳男演员奖;同年,主演电视剧《古城小女人》,本剧改编自曹禺夫人李玉茹鸿篇巨著《小女人》。2017年,主演犯罪悬疑片《
暴雪将至》并凭借该片获得第30届东京国际电影节最佳男演员奖以及第12届荷兰亚洲电影节最佳表演奖;11月24日,主演的动作犯罪电影《
引爆者》上映;12月,主演冒险科幻电影《
希望岛》。2020年8月20日,参演的电影《一刀天堂》在厦门正式开机;12月1日,与张鲁一,邬君梅合作主演的古装历史剧《
大秦赋》播出,在剧中饰演嬴政仲父吕不韦。2021年5月1日,与郭富城合作主演电影《
秘密访客》上映;9月9日,监制并主演的悬疑动作网剧《
双探》播出;9月30日,特别主演的战争片《
长津湖》上映;10月13日,与郝蕾,祖峰,吴越,邢岷山等主演的家庭悬疑网剧《
八角亭谜雾》在爱奇艺迷雾剧场播出。2022年2月1日,主演的电影《
长津湖之水门桥》上映。2022年9月15日,《抗战中的文艺》发布全明星阵容,段奕宏影像出演。11月,参加2022中国金鸡百花电影节暨第35届中国电影金鸡奖开幕式。11月18日,参演的文献话剧《抗战中的文艺》在网络全平台线上演播。12月,CCTV6在报道中提及段奕宏将出演电影《伟大的战争》。2023年9月28日,主演的电影《
志愿军:雄兵出击》上映。6月14日,参演的哔哩哔哩现实主义科幻故事集《
明日生存指南》官宣,在《记忆通道》篇章中饰演罗风。6月28日,由段奕宏主演的《超感迷宫》开机。9月29日,主演的电视剧《明日生存指南》开播。《
最后的99天》饰演肖鹏《白鹿原》饰演黑娃段奕宏杂志图集《海上孟府》饰演孟文禄